Groupe 2 : Cellules T CD4+ de la moelle osseuse: activation, maintien et interaction avec les cellules stromales mésenchymateuses (A. Wakkach)

Equipe 1-groupe 2Les cellules T CD4+ sont des acteurs majeurs des réactions inflammatoires et jouent un rôle fondamental dans les maladies inflammatoires chroniques et dans le lien entre inflammation chronique et destruction osseuse. Cependant, les mécanismes responsables de leur différenciation et de leur fonction ne sont pas complètement élucidés.

Nos travaux récents ont identifié une population de lymphocytes mémoires Th17 produisant des taux élevés de TNFa et induisant la différenciation des ostéoclastes dans le contexte de la maladie de Crohn (Ciucci et al, Gut 2015). Ces cellules Th17 particulières colonisent la moelle osseuse où elles participent au recrutement et à la différenciation des précurseurs ostéoclastiques, conduisant à la destruction osseuse fréquemment associée à cette pathologie. Nous avons également montré que ces cellules sont présentes chez les patients atteints de la maladie de Crohn, dans laquelle elles participent également à la destruction osseuse. Nous avons également montré que les cellules Th17 sont accumulées dans le tissu adipeux lors de l'obésité, qui est également une maladie inflammatoire associée à des problèmes osseux (Bertola et al, Diabetes 2012).

Nous nous intéressons actuellement aux mécanismes permettant la migration de ces lymphocytes et leur rétention dans la moelle osseuse dans des niches spécifiques. Nous développons également de nouvelles approches thérapeutiques qui élimineraient ou contrôleraient ces lymphocytes mémoire pathogéniques. Enfin, en collaboration avec l'équipe 1, nous évaluons le rôle des canaux ioniques dans la différenciation des cellules Th17.

Les cellules stromales mésenchymateuses (MSC) de la moelle osseuse sont indispensables au maintien des lymphocytes mémoires et sont capables de moduler l'activation de ces lymphocytes T. Afin d'explorer chez l’homme l’interaction entre les lymphocytes T et les MSCs, nous avons développé un modèle de différenciation de

MSCs humaines à partir de cellules souches pluripotentes induites (cellules iPS) que nous générons in vitro. À l'aide de ce modèle, nous avons montré que les MSCs dérivées d'iPS sont capables d'inhiber l'activation des lymphocytes T in vivo et in vitro et de stimuler l'émergence de lymphocytes T régulateurs in vitro et in vivo. Nos projets actuels étudient les mécanismes responsables de la fonction immunosuppressive de ces iPS-MSCs, ainsi que de leur fonction de niche pour les précurseurs hématopoiétiques.