Groupe 1 : pathophysiologie des canaux ioniques (Saïd Bendahhou)

image groupe SBLes troubles des canaux ioniques sont un ensemble de troubles humains causés par des mutations de gènes de canaux ioniques. Un dysfonctionnement des canaux modifie l'excitabilité électrique de la cellule et augmente ainsi sa sensibilité à des attaques symptomatiques transitoires, notamment une paralysie périodique, une myotonie, une myasthénie, des convulsions, un mal de tête, une dyskinésie ou une ataxie épisodique. Bien que ces troubles soient rares, ils constituent des cas exemplaires pour lesquels la pathogenèse de la maladie peut être retracée d'une mutation ponctuelle à une fonction protéique altérée, à une activité cellulaire altérée et à un phénotype clinique.
L'étude de ces troubles a permis de mieux comprendre les relations structure-fonction des canaux, les rôles physiologiques des canaux ioniques et les approches rationnelles d'une intervention thérapeutique pour de nombreux troubles de l'excitabilité cellulaire.

Axe 1: Rôle des canaux potassiques dans les tissus non excitables

L'importance physiologique du canal de Kir est mise en évidence par le fait que des défauts génétiquement hérités dans les canaux de Kir sont responsables d'un certain nombre de maladies humaines qui résultent souvent de mutations faux-sens qui modifient les mécanismes de déclenchement du canal et / ou sa réponse aux effecteurs cellulaires. Parmi ces maladies, le syndrome d’Andersen est un trouble multiforme pour lequel les patients présentent un schéma clinique complexe comprenant des paralysies périodiques, une arythmie cardiaque et des caractéristiques osseuses. La plupart des mutations causant la maladie ont été identifiées dans le gène KCNJ2 qui code pour le canal potassium Kir2.1. Les souris KO Kcnj2 existent mais n'ont pas permis des analyses approfondies. Les cellules souches pluripotentes induites par l'homme (iPS) pourraient constituer une bonne alternative à ces modèles animaux afin d'étudier le rôle des canaux potassiques dans les tissus excitables et non excitables.

 

Axe 2: Déterminants moléculaires des mutations naturelles des canaux ioniques dans les tissus excitables (paralysie périodique, myotonie, paramyotonie congénitale, syndrome myasthénique congénital, syndrome d’Andersen)

Les pathologies héréditaires du muscle squelettique ont été les premières à associer un canal ionique à un trouble, notamment des paralysies périodiques et différentes formes de myotonie. Les canaux Na+, Ca2+, Cl- et plus tard K+ ont été clairement associés à ces maladies. Les manifestations chez ces patients et les mutations associées pourraient facilement être comprises par une dérégulation de l'excitabilité électrique du muscle squelettique. Nous nous intéressons aux mécanismes moléculaires et physiologiques, allant de l'identification des mutations associées aux troubles à la compréhension du mécanisme physiologique sous-jacent à la maladie. Nous utilisons des systèmes mammifères d'expression, des approches électrophysiologiques, biochimiques et immunohistochimiques pour démêler les conséquences fonctionnelles de ces mutations.

Les muscles squelettiques ont des structures complexes travaillant de concert pour fournir la réponse appropriée à l'influx nerveux et aux processus métaboliques. Nous nous intéressont à la comprehension du rôle des canaux ioniques dans l'excitabilité musculaire. Nous utilisons des biopsies musculaires de patients atteints de dysfonctionnement musculaire et de modèles animaux pour étudier les propriétés fonctionnelles des canaux ioniques dans les modèles de myotubes humains et de souris.

 

Axe 3: atrophie musculaire spinale

L’atrophie musculaire spinale (SMA) est une maladie neurodégénérative autosomique récessive. La SMA est la maladie génétique la plus répandue entraînant la mort chez le nourrisson (1/6000 à 1/10000 naissances). Cette pathologie est principalement caractérisée par une perte de motoneurones de la moelle épinière qui entraîne une faiblesse musculaire et une atrophie. Cliniquement hétérogène, l'AMS a été classée en 4 sous-types principaux, en fonction de l'âge de début, de la gravité de la déficience motrice et de la durée de vie.

Le motoneurone alpha reste le principal site pathologique de la maladie SMA. Cependant, il n'est pas clairement établi en quoi une perte de fonction d'une protéine exprimée de manière omniprésente et nécessaire sur le plan fonctionnel pour tous les types de cellules a un impact important apparemment sur un seul type de cellules.

Les progrès récents dans la recherche sur les cellules souches, en particulier la technologie des cellules iPS, pourraient aider à découvrir les processus cellulaires et moléculaires impliqués dans cette maladie multisystémique, surmontant ainsi les problèmes humains in vivo.