Groupe 3 : biologie intégrative des transports ioniques (Christophe Duranton)

 

Axe 1: rôle des canaux chlore LRRC8 et CFTR/ABCC7 dans la physiologie humaine

Image groupe CD- axe1Les canaux chlore ont toujours été sous-estimés principalement en raison de la difficulté à caractériser leur identité moléculaire et de l’absence d’inhibiteurs sélectifs puissants. Dans cet axe, nous visons à caractériser les fonctions et rôles nouveaux et inattendus de CFTR et LRRC8 (la famille de canaux à chlorure la plus récemment identifiée) dans la détoxification cellulaire et la modulation du statut oxydatif cellulaire. Nous explorerons la contribution et la pertinence de ces canaux dans le contexte de diverses conditions physiologiques et physiopathologiques telles que l’inflammation, la fibrose kystique ou les maladies du rein.

 

 

 

 

 

Axe 2: Métabolisme de l'ABCC6 et du pyrophosphate dans les maladies calcificiantes

Les calcifications artérielles sont un facteur de risque de morbidité et de mortalité cardiovasculaires et résultent d'une dérégulation des processus de minéralisation. La calcification artérielle correspond au dépôt de cristaux d'hydroxyapatite dans les parois artérielles en raison d'un déséquilibre entre agents procalcifiants et anti-calcifiants. Parmi les agents anti-calcification, le pyrophosphate (PPi) joue un rôle majeur et sa concentration est liée à la présence d'un transporteur spécifique (ABCC6). L'objectif de ce projet clinique est de comprendre comment le rapport PPi et l'expression / l'activité d'ABCC6 influencent la calcification artérielle chez l'homme et comment ce rapport est déterminé par les acteurs de la voie purinergique. Ce projet vise également à identifier une méthode de dosage fiable et reproductible du PPi pouvant être facilement transposée en analyse hospitalière de routine.

 

 

Axe 3: cible innovante de prévention des pathologies associées à une ischémie

L'industrie pharmaceutique a besoin de nouvelles cibles moléculaires validées dans le domaine des pathologies ischémiques / hypoxiques. Certaines indications sont bien connues (infarctus du myocarde, accidents vasculaires cérébraux) et ont bénéficié de développements pharmacologiques remarquables (thrombolyse, antiplaquettaire, ICE, bêtabloquants, statines). D'autres indications souvent associées au vieillissement (insuffisance cardiaque et rénale, microangiopathies cérébrales) pourraient bénéficier de stratégies augmentant la tolérance hypoxique des cellules. Nous avons démontré que le ciblage de la voie de signalisation nouvellement identifiée (hypusination d'EIF5A) augmente la résistance des cellules à l'hypoxie / ischémie. Notre projet est d'étendre ce résultat aux essais précliniques en l'appliquant à la transplantation d'organe et dans le contexte de pathologies ischémiques. Nous développons également un nouvel axe de recherche pour augmenter la tolérance hypoxique des cellules / organes à partir des cibles que nous avons identifiées en aval et en amont de la voie de régulation de l'hypusination d'EIF5A.