Equipe 5 : Physiologie et physiopathologie des transports ioniques

Responsable : Christophe DURANTON
Equipe 5 : Physiologie et physiopathologie des transports ioniques

Team photo

Personnel de l'équipe :

COUGNON Marc, MCF UNSA
DURANTON Christophe, DR2 CNRS
RUBERA Isabelle, CR1 CNRS Médaille de bronze 2007
TAUC Michel, DR2 INSERM
LETHERIOTIS Georges, PU-PH (CHU Nice)
LAURAIN Audrey, MD-PhD (CHU Nice)
FRIARD Jonas, PhD (Labex ICST)
tel: +33-(0)493377036

Axes de recherche :

Les thèmes directeurs de cette équipe s’orientent autour des mécanismes moléculaires impliqués dans la survie cellulaire et dans la résistance à un stress de type pharmacologique, hypoxique ou ischémique. 

Le stress oxydatif est un phénomène naturel lié au fait que notre organisme et nos cellules produisent en permanence des espèces réactives de l’oxygéne. En réponse à divers stimuli environnementaux (une diminution de la concentration en O2 ou l’exposition à des agents toxiques…), la cellule va réagir soit par une adaptation à ces nouvelles conditions ou via le déclenchement de processus de mort. De fait, la dérégulation de l’état oxydatif des cellules est à la base de nombreuses pathologies humaines (ischémiques AVC, infarctus,…) ou de processus d’adaptation efficaces (adaptation à l’altitude). Il est donc crucial de mieux comprendre les mécanismes mis en jeu dans la gestion du stress oxydatif afin de définir de nouvelles stratégies thérapeutiques


L’équipe est structurée pour aborder ces problématiques en parallèle par des approches in vivo et in vitro.

axe 1: CFTR/ABCC7 et contrôle de la destinée cellulaire.

La protéine CFTR dont les mutations provoquent la mucoviscidose est impliquée dans la sécrétion régulée des ions chlorures au niveau des épithéliums. Cependant, de par sa structure, cette protéine appartient à la famille des transporteurs ABC (pour ATP Binding Cassette) qui sont largement impliquées dans la détoxification cellulaire.
Pour mettre en évidence un rôle de la protéine CFTR dans cet éventuel rôle de détoxification nous avons choisi d’utiliser des cellules rénales soumises à un stress pharmacologique induit par le cisplatine. Cet agent anticancéreux largement utilisé est susceptible de provoquer de graves insuffisances rénales et nous cherchons un moyen de limiter cette atteinte rénale tout en gardant les propriétés thérapeutiques du cisplatine. Nous avons pu mettre en évidence un rôle protecteur de la protéine CFTR dans cette toxicité à la fois in vivo et in vitro et nous nous attachons à mettre les mécanismes moléculaires de cette protection en évidence dans le but d’une application clinique.

axe 2: Contrôle de la réponse adaptative au manque d’oxygène.
Les patients touchés par la mucoviscidose souffrent souvent d’une anémie qui est mal compensée par une réponse physiologique d’adaptation à l’hypoxie. Ces données laissent supposer que la protéine CFTR est impliquée dans la réponse adaptative à l’hypoxie dont la protéine clé est l’activateur transcriptionnel HIF-1.
Nous avons pu montrer in vitro et in vivo que en absence de CFTR, non seulement, la stabilisation intracellulaire de HIF était altérée mais que les cibles transcriptionnelles de HIF l’étaient également comme par exemple l’anhydrase carbonique IX ou encore le taux d’hématocrite. Le mécanisme impliqué ferait probablement intervenir le contrôle du stress oxydatif de la cellule par la protéine CFTR. Ce contrôle ferait de CFTR une protéine impliquée dans la destinée cellulaire et nous analysons la nature des mécanismes moléculaires mis en jeu.

axe 3: Recherche de cibles pharmacologiques de la résistance à l’ischémie.



L’industrie pharmaceutique a besoin de nouvelles cibles moléculaires validées dans le domaine de pathologies ischémique/hypoxiques. Certaines indications sont bien connues (infarctus du myocarde, accidents vasculaires cérébraux) et ont bénéficié de développements pharmacologiques remarquables (thrombolyse, antiplaquettaires, ICE, beta-bloquants, statines). D’autres indications souvent associées au vieillissement (insuffisances cardiaques et rénales, microangiopathies cérébrales) pourraient bénéficier de stratégies qui augmentent la tolérance hypoxique des cellules.
A partir de résultats obtenus chez la drosophile nous avons mis en évidence chez le mammifère une nouvelle voie de regulation (hypusination de EIF5A) dont la modulation permet d’augmenter la résistance du rein à l’ischémie transitoire. Notre projet est d’élargir ce résultat à des essais précliniques en l’appliquant à la greffe d’organe et à la protection contre les pathologies ischémiques.

axe 4: ABCC6 et métabolisme du pyrophosphate dans les maladies calcifiantes.

Les calcifications artérielles sont un facteur de risque de morbi-mortalité cardiovasculaire et proviennent d’une dérégulation des processus de minéralisation. Ce phénomène est présent dans la maladie rénale chronique (MRC) et d’autres maladies métaboliques (diabète, stéatose hépatique, ostéoporose). Les patients présentant une MRC ont des concentrations plasmatiques de phosphate inorganique (Pi) élevées favorisant le dépôt de cristaux d’hydroxyapatite au niveau des parois artérielles en raison d’un déséquilibre entre agents procalcifiants et anti-calcifiants. Parmi les agents anti-calcifiants on trouve le pyrophosphate (PPi) dont la concentration plasmatique serait abaissée dans la MRC ainsi que dans d'autres pathologies génétiques. Le PPi circulant dépend du transport et de l’hydrolyse de l’ATP par un mécanisme complexe et encore mal connu impliquant des transporteurs (ABCC6..) et des ectonucléotidases (ENPP1,..) ainsi que d’autres acteurs de la voie purinergique.  L’objectif de ce projet est de comprendre comment le ratio PPi/Pi influence les calcifications artérielles chez l’homme et comment ce ratio est déterminé par les acteurs de la voie purinergique.

Support financier :

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Collaborations:

 

  • Docteur Paul Vigne, UMR 6543
    Implication de la voie des polyamines dans la résistance à l'ischémie

  • Docteur Eric Honoré, UMR 6097, Equipe : physiologie vasculaire
    Les canaux K+ activés par l'étirement membranaire dans la génèse des polykystoses rénales

  • Docteur Nicolas Blondeau, IPMC, UMR 7275, Valbonne

    Mice MCAO model

  • Professeur Thierry Hauet, INSERM U1082, Poitiers

    Kidney graph model

  • Professeur Michel Ovize, CARMEN, INSERM U1060, Lyon

    Heart ischemia model

  • Docteur Xavier LATOUR, LMSM, IUT Evreux, 55 rue Saint-Germain, 27000 Evreux

    Proteomic analysis

 

 

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